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新一代抗鬱劑與自殺2005/9/27

作者:黃名琪、李明濱

2003年6月10日一個屬於英國非官方的組織-醫藥安全委員會 ( the Committee on Safety of Medicines, CSM ),重新回顧GlaxoSmithKline ( GSK )藥廠針對1,200位兒童使用paroxetine ( Seroxat )的臨床療效資料(包括治療重度憂鬱症、強迫症以及社交焦慮症 ),指出paroxetine於治療兒童憂鬱症與安慰劑比較起來並無較佳療效,而在自殺性(包括自殺意念與自殺行為)上paroxetine ( 3.4% )卻比安慰劑 ( 1.2% )高出2-3倍,但CSM並未對paroxetine治療強迫症及社交焦慮症提出質疑。同日官方衛生機構 ( Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA )證實此項訊息並發出新聞稿,禁止臨床醫師對18歲以下的兒童或青少年開立paroxetine。

同年6月19日美國食品與藥物管理局 ( Food and Drug Administration, FDA )則也提出正式聲明,小於18歲的兒童青少年服用paroxetine來治療重度憂鬱症時,可能會提高自殺想法與企圖,並指出三個控制良好的臨床試驗皆無法顯示paroxetine比安慰劑有較佳療效,從而建議臨床醫師在治療重度憂鬱症的孩童不應考慮paroxetine。但也提醒正在服用paroxetine的病患不可在和醫師討論之前私自停藥,因paroxetine半衰期短,若於突然停藥容易出現藥物本身之戒斷現象。並建議若患者對paroxetine已有不錯的療效,可與醫師討論持續療程。

FDA同時敦促八種抗鬱劑之藥廠將原有的臨床試驗資料重新分析,分別是citalopram、fluoxetine、fluvoxamine、mirtazapine、nefazodone、paroxetine、sertraline、venlafaxine,其中總共涵括了20個安慰劑控制的研究。統計指出在曾經使用過這八類藥物的4,100名孩童中,並無自殺死亡的案例,即使如此,FDA仍無法排除這些抗鬱劑對自殺的影響。值得一提的是,在這八種藥物中,惟有fluoxetine顯示出對孩童憂鬱症之療效。此外,在10月27日的公報中,FDA更要求所有抗鬱劑皆需加註以下警語:

"自殺:自殺企圖是重度憂鬱症的表現之一,並且有可能持續至疾病呈現顯著改善之後。高危險患者應該在監測下接受初期的藥物治療,藥物的開立原則需註明有益於患者的最小劑量,以降低服用過量的危險。"

爾後,FDA在2004年3月22日指出,初步的研究結果並無法證實paroxetine會增加自殺的危險,許多自殺企圖無法確定是屬於真正的自殺行為,或者只是與自殺無關的自傷舉動。同樣地,其他抗鬱劑的重新檢視報告中亦無法確認其關聯性。FDA將另外兩種抗鬱劑納入研究範圍,分別是bupropion ( Wellbutrin )以及escitalopram,並要求這總共十種藥物更換更加明顯的警語,標明患者在服用藥物之時,皆需監測憂鬱的惡化以及自殺的發生,而不管原因為何。此外,FDA提醒臨床醫師、患者、以及家屬或是照顧者,兒童青少年若接受抗鬱劑治療,除了注意自殺問題外,自初期即需追蹤可能與藥物相關的數種不適問題,包括焦慮、激動、恐慌發作、失眠、煩躁、敵意感、衝動、坐立不安、甚或躁症表現,有人統稱這些問題為「行為活化/去抑制」( behavioral activation / disinhibition )。

Paroxetine是SSRI的一種,目前通過FDA認可用於青少年兒童的SSRI包括:治療強迫症的fluvoxamine、sertraline、fluoxetine;治療憂鬱症的fluoxetine;治療廣泛性焦慮症、社交畏懼症、以及分離焦慮症的fluoxetine與fluvoxamine,雖已獲證實療效,但尚未提正式許可證明。有學者指出,較之以往三環抗鬱劑經常伴隨的猝死以及致命性藥物過量,SSRI在上市15年來的確大幅降低了患者自殺死亡的機會。然而,其於使用初期呈現的behavioral activation / disinhibition,在兒童青少年會特別敏感此副作用,也與使用劑量高低有關,可能與自殺意念或自殺衝動的發生相關,但確實的相關性仍有待研究。

Paroxetine在藥物動力學上顯示若將其口服劑量由10mg/day提升至20 mg/day,血中濃度可提升6倍之多,這可能代表調高paroxetine劑量時,體內相對於高血藥濃度有著更明顯的副作用。同時,不管CSM或FDA的病患資料來源皆為西方人,代謝paroxetine乃經由hepatic CYP450 2D6 isoenzyme,而西方人有10%左右為2D6的”slow metabolizer”,可以推測這10%的病患在服用paroxetine之時有較高之血藥濃度,同樣地,也無從排除與自殺之次發性影響。然而,根據調查,國人僅1%為2D6之slow metabolizer,推估影響所及並未若西方人種。

國內經媒體披露paroxetine可能提升自殺意念與行為後,患者傾向於質疑藥物作用而私自停藥,並誤解所有的抗鬱劑皆具此危險。蓋國人用藥習慣對副作用比作用有更大的注意,在學界尚未釐清這關聯性之前,仍應鼓勵患者需與醫師作充分討論再決定緩慢停藥或換藥,以免憂鬱症尚未緩解或甚復發之時,更容易導致自殺危險。FDA目前亦正著手進行一項”自殺分類計畫”,試圖清楚定義”自殺”,是否需包含輕撞頭部或以筆芯擢手等等行為,以從而審視所有抗鬱劑與自殺之真實相關性,而期待本會未來在這方面除繼續更高的關心外,在研究方面而能有系統性的發展。而針對新一代抗鬱劑與自殺警語的議題引起很多病人與家屬的關切,本會於2004年3月31日曾召開記者會,提供建議如下:

  1. 血清素回收抑制劑 ( SSRI ) 抗憂鬱劑對於大多數憂鬱症病人有顯著的療效,並且有一定的安全性。病患千萬不要自行停藥,以致病情惡化。
  2. SSRI 對大部分的病人不會有嚴重的副作用。但是某些病人在服藥之初會有自殺意念,到底是藥物的副作用,或是憂鬱症本身的症狀之一,尚待釐清。
  3. 國內外的文獻顯示,並沒因服用SSRI抗鬱劑產生自殺意念因而自殺身亡的個案。
  4. 建議醫師、家屬或病人在最初使用抗鬱劑時,必須密切注意有無出現自殺意念或憂鬱症愈來愈糟的情況。尤其兒童患者出現焦躁不安、失眠或憂鬱症狀更加嚴重時,要嚴加注意其情緒的變化並且隨時跟醫師討論。