作者：王慧珍
王慧珍
國立臺灣大學醫學院學士後護理學系助理教授
國立臺灣大學醫學院雲林分院護理部督導長
台北醫學大學醫學系兼任助理教授
壹、阿茲海默症早期與憂鬱症的相關性
阿茲海默症 (Alzheimer’s disease, AD)是一種進行性的神經退化性疾病，臨床上，患者常在明顯認知功能下降之前，即出現情緒相關症狀，包括憂鬱情緒與情緒調節失常。顯示在疾病早期，神經元功能障礙可能已經發生。近年研究指出，因外在壓力與內在發炎、老化，導致神經傳遞物質失衡與神經細胞內鈣離子恆定破壞，分泌血清素(serotonin)的神經元受損，腦部血清素合成與釋放下降，是阿茲海默症早期憂慮症發病主要病理機制。
貳、阿茲海默症-憂鬱症與心理-神經-發炎理論（Psycho-Neuro-Inflammatory theory）
一、發炎反應誘發阿茲海默症早期-憂鬱症
生物胺神經傳導物質(bioamine neurotransmitters)中的血清素(serotonin)與兒茶酚安(catecholamine)在調節人類情緒中扮演關鍵角色。依據「心理－神經－發炎理論」(psycho-neuro-inflammatory theory)，發炎反應會加速兒茶酚安中的多巴胺(dopamine)與血清素的分解，從而加劇阿茲海默症 (AD)早期的憂鬱症狀。多項研究顯示，在憂鬱症與阿茲海默症患者中，發炎性細胞激素(cytokines)濃度顯著升高，例如C反應蛋白(CRP)、白介素-1β (IL-1β)及白介素-6（IL-6）。發炎反應系統（inflammatory response system, IRS）會活化下視丘－腦下垂體－腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA axis），促進促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)與促腎上腺皮質激素(ACTH)的分泌。此時會加速血清素(serotonin)與兒茶酚胺(catecholamines)的代謝與分解，會導致腦部血清素與多巴胺下降，從而加劇阿茲海默症早期的憂鬱症狀。
二、β類澱粉蛋白(amyloid beta)干擾，促發炎細胞激素(cytokine)增加，導致阿茲海默症早期中樞神經組織損傷
阿茲海默症早期發炎反應系統主要由促發炎細胞激素所驅動，這些細胞激素是由巨噬細胞(macrophages)、T細胞以及自然殺手細胞(natural killer cells)在免疫活化時所釋放。老化過程中周邊免疫系統功能逐漸失衡，導致非專一性(先天性)免疫系統過度活化，促發炎細胞激素增加，而抗發炎分子減少，使阿茲海默症生理環境偏向促發炎狀態。此時，周邊與中樞神經系統間透過血腦障壁(blood-brain barrier, BBB)的免疫溝通會因周邊組織損傷而受干擾，進而促進中樞神經系統呈現促發炎狀態。在中樞神經系統中，微小膠質細胞(microglia)與星狀膠細胞(astrocytes)是調控神經發炎反應與維持神經生理恆定的重要細胞。當中樞環境轉為促發炎狀態時，這些細胞會被活化並增生，持續產生促發炎細胞激素。
在憂鬱症與阿茲海默症中，此發炎過程會被進一步放大。在憂鬱症中慢性壓力(IL-6上升)與在阿茲海默症中β類澱粉蛋白(amyloid beta, Aβ)會干擾微小膠質細胞的正常功能，導致更多促發炎細胞激素、白介素及趨化因子的釋放。此時，憂鬱症與阿茲海默症亦會改變血腦障壁的通透性，使周邊的發炎細胞更容易進入中樞神經系統，形成持續性的神經發炎狀態，最終導致神經組織損傷。
參、神經傳遞物質失衡、粒線體緩衝鈣離子能力下降，導致阿茲海默症早期憂鬱症進行性神經傷害
近期研究指出，抑制性神經傳導與鈣離子恆定(calcium homeostasis)的失衡，在阿茲海默症早期合併憂鬱症(AD-depression)的病理機制中扮演關鍵角色。主要的病理機制是麩醯胺酸-γ-胺基丁酸(Glutamine–GABA)循環失衡，病理特徵為興奮性Glutamine過量，相對抑制性GABA供應減少、抑制性神經訊號傳遞減弱，此種失衡會導致神經元過度興奮(neuronal hyperexcitability)，並透過過度活化NMDA受體，引發細胞內鈣離子(Ca²⁺)過度累積。且NMDAR活化會啟動肌醇三磷酸(IP₃)依賴性訊號路徑，促使細胞內內質網儲存的鈣離子持續釋放，加劇胞內鈣離子累積。粒線體主要功能是合成ATP與緩衝胞內鈣離子濃度，粒線體內VitD參與調控粒線體緩衝鈣離子能力，維生素D不足會削弱粒線體對鈣離子的緩衝能力，使細胞內鈣離子過量情況更加嚴重。粒線體功能異常會加劇氧化壓力干擾能量代謝，並降低神經細胞存活能力。長期持續性神經細胞鈣離子失衡，最終導致神經原受損、突觸功能失常、分泌serotonin與dopamin神經元破壞，導致阿茲海默症憂鬱症與進行性的神經退化疾病。
肆、阿茲海默症早期憂鬱症：Omega-3脂肪酸、維生素D與色胺酸調控神經傳導之預防策略
發炎反應被認為是促進阿茲海默症早期情緒症狀惡化的重要因素。慢性發炎會加速神經傳導物質多巴胺(dopamine)與血清素(serotonin)的分解作用，進而削弱其神經調節功能，導致憂鬱情緒加劇。因此，抑制發炎反應、維持神經傳導物質的穩定，對於預防阿茲海默症早期憂鬱症狀的惡化具有重要意義。此外，發炎反應亦會破壞神經傳導物質的平衡，促使細胞內鈣離子濃度異常升高，引發神經元過度興奮與細胞損傷。維生素D在維持鈣離子恆定扮演關鍵角色，特別是維生素D可增強粒線體對 Ca²⁺的緩衝能力，粒線體內維生素D可避免鈣離子過量，防神經元過度興奮對神經毒性影響。陽光（紫外線）照射皮膚是維生素 D 的主要來源，鼓勵阿茲海默症適度日曬（每日約 10-15 分鐘）可促進體內維生素 D 的自然合成。日常飲食中，鼓勵攝取富含維生素 D 的食物如鮭魚、鯖魚、蛋黃、奶類及蕈菇類皆有助維持生素 D 足夠量。預防維生素D缺乏，被視為延緩阿茲海默症早期憂鬱症狀與神經退化的重要策略。
攝取富含Omega-3脂肪酸的食物（如深海魚類）有助於抗發炎並促進腦源性神經滋養因子(BDNF)合成，對神經保護具有正面效果。在飲食方面，增加富含色胺酸(tryptophan)的食物攝取，如香蕉與牛奶，有助於促進血清素的合成，進而改善阿茲海默症情緒狀態。
規律運動有助於降低阿茲海默症慢性發炎反應，並提升體內抗氧化能力，同時促進腦源性神經滋養因子(BDNF)的表現，支持神經可塑性與情緒穩定。
伍、總結
綜合而言，降低發炎反應減少細胞激素分泌、維持神經傳導物質麩醯胺酸-γ-胺基丁酸(Glutamine–GABA)平衡、確保維生素 D充足、穩定細胞內鈣離子濃度、維持粒線體功能，以維護阿茲海默症分泌serotonin神經元功能正常。結合營養與運動措施，可望在阿茲海默症早期有效預防或延緩憂鬱症狀與疾病進展。
參考文獻
